慢性自发性荨麻疹（CSU）是一种无明显外源性诱因的慢性炎症性疾病，患者病情持续超过 6 周，表现为反复出现的皮肤风团和 / 或血管性水肿。患者常伴有睡眠障碍、情绪负担及工作学习能力下降。其发病机制尚未完全阐明，主要涉及皮肤肥大细胞的激活与脱颗粒，导致组胺及其他炎症介质释放。目前，二代 H1 受体拮抗剂为 CSU 的一线治疗，但约半数患者对标准剂量治疗反应不佳。剂量加倍使用虽促进部分控制，但伴随明显嗜睡等副作用。另有抗 IgE 单抗奥马珠单抗已成为二线治疗选择，尤其对抗组胺疗效欠佳者，但约 30% 的患者，包括典型 IIb 型自身免疫 CSU 患者，疗效仍不理想。因此，迫切需要新型治疗手段突破治疗瓶颈，改善难治 CSU 患者的预后。

BTK 在肥大细胞及 B 细胞中发挥关键作用，参与 IgE 及 IgG 介导的信号传导，促进肥大细胞和嗜碱细胞的激活。此外，BTK 影响自身反应性 B 细胞的产生及自体抗体的生成。传统 BTK 抑制剂用于 B 细胞肿瘤，伴随严重安全事件限制了其广泛应用。新一代 BTK 抑制剂如 Rilzabrutinib 以其可逆共价结合特性，实现了高选择性与低脱靶效应，提供广阔的发展前景。

本研究纳入 18 至 80 岁中重度 CSU 患者，均为 H1 受体拮抗剂 4 倍剂量治疗仍症状未获控制，部分为奥马珠单抗初次应用或部分反应不佳者。患者随机分配至：每日 400 mg，800 mg（每日两次 400 mg），1200 mg（每日三次 400 mg）Rilzabrutinib 或安慰剂组。主要研究终点针对美国及其参考国家是瘙痒严重度（ISS7）12 周变化，非美国国家为荨麻疹活动度（UAS7）12 周变化。次要终点包括 hives 严重度、血管性水肿评分、达到疾病良好控制（UAS7 ≤ 6）及完全缓解（UAS7=0）比例等。安全性通过不良事件、实验室及心电图监测评估。

研究结果

患者基线特征：共 160 例患者入组（143 例奥马珠单抗初治者，17 例部分反应者），平均年龄 44.1 岁，女性占 70%，基线 UAS7 平均约 30 分，ISS7 约 16 分，反映重症疾病状态。各组间基线疾病严重程度及生物标志物水平均均衡。

疗效分析

以奥马珠单抗初治患者为主要分析人群，发现：

主要及次要疗效终点 ( Omalizumab 初治患者分析 )

高剂量组显示明显剂量依赖性反应，400 mg 组无显著差异。症状控制速率快，部分指标于 1 周即显著改善（Fig.2）。此外，血管性水肿患者的 AAS7 评分亦在高剂量组显著下降。多项亚组分析证明该疗效在低 IgE、低嗜酸性粒细胞及 BHRA 阳性（IIb 型 CSU 特征）患者中均存在，提示广泛适用性。

生物标志物变化

Rilzabrutinib 高剂量组 12 周内相关自体抗体（IgG anti-TPO、IgG anti-Fc ε RI）显著下降；促炎因子 sMRGPRX2 及 IL-31 水平均明显降低，符合临床症状改善趋势，提示该靶向治疗对病理机制有多重干预作用。

安全性评价

总不良事件发生率轻微升高，主要表现为轻度腹泻、恶心及头痛，未出现严重剂量相关性不良事件；未见出血、心律失常或严重感染等 BTK 抑制剂传统风险。3 例严重不良事件均与药物无关，未见死亡病例。

Rilzabrutinib 不同剂量组对 ISS7、UAS7、HSS7 及 AAS7 的疗效表现曲线图

讨论与意义：此次 RILECSU 研究验证了 Rilzabrutinib 在 H1 抗组胺药未能有效控制的中重度 CSU 患者中的显著疗效及安全性，且首度揭示了其快速缓解瘙痒和风团症状的能力，实现了从症状控制到生物标志物调整的同步。该药通过高选择性、可逆性结合 BTK，有效抑制 B 细胞及肥大细胞的异常激活，阻断多条致病通路，弥补了现有治疗的不足，尤其在传统治疗效果不佳的 IIb 型自身免疫 CSU 患者中展现出突破性进展。

此外，较少的脱靶效应意味着长期应用的安全性有望获得保证，拓宽了 BTK 抑制剂的临床适应证。作为首个可逆共价 BTK 抑制剂，Rilzabrutinib 兼备强效与低副作用特性，预计将成为 CSU 患者特别是难治性患者的重要治疗选项。未来更大规模、多元种族人群以及奥马珠单抗不良反应者的研究，将进一步确认其临床应用广度及长期安全性。

梅斯点评：RILECSU 试验成果令人振奋，Rilzabrutinib 的快速作用机制和持续疗效为慢性自发性荨麻疹治疗带来了新希望，尤其是其对传统治疗反应差的患者群体表现出的疗效，填补了临床的重大空白。未来研究可考虑联用或者早期应用 BTK 抑制剂的方案设计，从根源抑制肥大细胞激活复合信号，而且，该药在炎症性风团与血管性水肿双重病理环节都可发挥作用，极具开发潜力。新靶点的发现和 BTK 抑制剂的安全优化，将极大推动免疫皮肤病治疗进程。该研究充分展示了精准医疗理念在免疫皮肤病的应用。BTK 这一关键酶的靶向阻断，不仅控制临床症状，更通过生物标志物验证了其作用机制，为日后的个体化治疗和生物标志物指导用药提供了坚实基础。后续应关注长期疗效维持与免疫耐受性问题，探索联合免疫调节治疗策略。

原始出处：

Ana Gim é nez-Arnau, et al. Rilzabrutinib in Antihistamine-Refractory Chronic Spontaneous Urticaria: The RILECSU Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. Published online April 23, 2025.  

撰文 | 梅斯医学

编辑 |   阿拉斯加宝

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