本文来源：时代财经 作者：李傲华

双抗赛道日渐升温。

11 月 18 日，橙帆医药宣布与 Avenzo Therapeutics 达成一项全球战略合作协议，橙帆医药将授予 Avenzo 在全球范围内（不包括大中华区）开发、生产和商业化 Nectin4/TROP2 双特异性抗体偶联药物（ADC），同时保留在大中华区的相关权益。根据约定，橙帆医药可以获得 5000 万美元的首付款及近期里程碑付款，以及后续最高达 7.5 亿美元的里程碑付款和分级特许权使用费。

这已经是近一个星期内发生的第 4 起关于双抗药物的大额 BD（商务拓展）交易，也印证了双抗赛道目前的火爆程度。

11 月 17 日晚，康诺亚 -B（02162.HK）公告称，全资附属公司成都康诺亚与 Platina Medicines Ltd（PML）签署了独家许可协议。该协议赋予 PML 在全球（不包括中国大陆、香港、澳门及台湾）开发、生产及商业化 BCMAxCD3 双抗候选药物 CM336 的独家权利。根据协议，成都康诺亚可以获得 1600 万美元的首付款和近期付款，以及最高 6.1 亿美元的额外付款，并且获得一部分 Ouro Medicines, LLC 的少数股权。

11 月 14 日，默沙东与礼新医药宣布，双方达成独家许可协议，默沙东获得礼新医药新型在研 PD-1/VEGF 双特异性抗体 LM-299 的全球开发、生产和商业化权益。根据协议条款，礼新医药将获得 5.88 亿美元的首付款。基于 LM-299 多项适应症的技术转让、开发、获批和商业化进展，礼新医药还将获得最高 27 亿美元的里程碑付款。该笔 BD 潜在交易金额最高可达约 33 亿美元，折合人民币约 238 亿元。

11 月 13 日，普米斯生物宣布与 BioNTech 达成收购协议，后者将以 8 亿美元预付款收购普米斯 100% 已发行股本，交易完成后，BioNTech 将获得普米斯候选药物管线及其双特异性抗体药物开发平台的全部权利。

据不完全统计，自 2022 年以来，涉及国产双抗新药的 " 出海 " 交易至少有 18 起，且进入 2024 年以后双抗赛道明显升温，跨国药企（MNC）们频频 " 举牌 "，押注潜力管线。

根据药智网数据，随着上市药物增多，双抗药物市场规模迅速增长。2023 年，全球双抗药物市场规模已经达到 88 亿美元，较 2022 年增长 50%。

而面对这个潜力无限的市场，MNC 们都不想错过。

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双抗交易狂潮

双特异性抗体药物，简称 " 双抗 "（BsAb，Bispecific antibodies），是一种同时含有两种不同的特异性抗原结合位点的人工抗体，和传统的单克隆抗体相比，双抗药物表现出更高的特异性，由于可以同时作用于多个靶点，也有机会减少脱靶效应。

太平洋证券研报指出，双抗有望成为肿瘤免疫新主流疗法。与单一疗法相比，同时使用 PD-1/PD-L1 抗体和其他药物的联合疗法可获得更佳效果，通常在缓解率和持久性方面表现出显著改善，但出现严重不良事件（SAEs）的比率也更高。双抗能够同时阻断两种抗原 / 表位介导的生物学功能，可诱导出单抗无法获得的潜在的优越生物学效应。

2009 年，全球首款双抗药物 Catumaxomab（卡妥索单抗）获得欧洲药品管理局（EMA）批准上市，用于治疗恶性腹水。该款药物靶向 CD3 和 EpCAM，由 Trion Pharma 和费森尤斯共同开发。但卡妥索单抗的商业化表现不如人意，最终在 2017 年退出市场。

此后多年里，双抗药物并没有取得太大的进展。2009 年至 2021 年期间，包括上述卡妥索单抗在内，只有 4 款双抗药物获批上市，其余 3 款分别为安进的贝林妥欧单抗（CD3/CD19）、罗氏制药的艾美赛珠单抗（FIX/FX），以及强生的埃万妥单抗（EGFR/c-MET）。

在等待了多年之后，2022 年双抗赛道迎来了集中爆发。

据统计，仅 2022 年一年期间，全球范围内获批的双抗新药就有 6 款，超过了过去十余年间双抗新药的获批数量总和，其中包括康方生物（09926.HK）的卡度尼利单抗（商品名：开坦尼）、罗氏的法瑞西单抗、强生的特立妥单抗等。因此，业内也有人将 2022 年称为 " 双抗元年 "。

而发生在 2022 年年末的一笔重磅交易为双抗药物赛道添了一把火。

2022 年 12 月，康方生物将自主研发的 PD-1/VEGF 双特异性抗体依沃西在美国、加拿大、欧洲及日本开发及商业化权益独家授予 Summit Therapeutics。这笔交易总交易金额最高可达 50 亿美元，刷新了当时中国生物医药企业 License-out（对外授权）交易的纪录，从而引来大批关注。

依沃西单抗（商品名：依达方）于 2024 年 5 月在中国获批上市。根据康方生物 2024 年半年报，在约一个月的销售时间内，依沃西单抗实现了约 1.03 亿元的收入。

双抗的火爆也延续到了 2023 年和 2024 年，期间不乏大额交易和重磅产品获批。

2023 年 12 月，百时美施贵宝（BMS）与中国企业百利天恒（688506.SH）就 BL-B01D1（EGFRxHER3 双抗 ADC）项目达成了独家许可与合作协议。BMS 将支付 8 亿美元的首付款，最高可达 5 亿美元的近期或有付款；达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune（百利天恒全资子公司）将获得最高可达 71 亿美元的额外付款。这笔交易的潜在总交易额最高可达 84 亿美元。

东吴证券研报指出，双抗已经成为仅次于 ADC 的热点领域。截至 2024 年 10 月，全球双抗药物获批上市 15 款，进入临床阶段的有 468 款，主要适应症集中在肿瘤领域，自免领域相关临床也在逐步推进。

MNC 大举买入

在双抗药物进展缓慢的那几年，PD-1 单抗几乎吸引了业界的所有目光。

2014 年，默沙东的帕博利珠单抗（Keytruda/ 可瑞达，俗称 "K 药 "）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，并迅速成为了 " 重磅炸弹 "。2023 年，K 药的全球销售额约 250 亿美元，击败了蝉联 " 药王 " 称号 10 年之久的修美乐（阿达木单抗），成为全球最畅销的药物。根据默沙东 2024 年三季报，K 药继续稳坐全球最畅销药物榜单 TOP 1，前三季度销售额累计超过 216 亿美元。

在 K 药高歌猛进之时，新的候选药物正在蓄力。

2024 年 5 月，康方生物披露了依沃西单抗单药对比 K 药一线治疗 PD-L1 表达（PD-L1 TPS ≥ 1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性 III 期临床研究（HARMONi-2 或 AK112-303）。研究数据表明，在意向治疗人群 ( ITT ) 中，依沃西组相较于 K 药组显著延长了患者无进展生存期（PFS），风险比（HR）显著优于预期。依沃西成为全球首个且唯一在 III 期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于 K 药的药物。

NSCLC 对 K 药来说有着不同的意义。肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中 NSCLC 是最常见的肺癌类型。在 K 药通往 " 药王 " 的路上，成为 NSCLC 一线疗法至关重要。因此，康方生物选择直接在 NSCLC 上与 K 药 " 硬碰硬 "，引起了广泛关注。在上述消息公布后，康方生物及其合作伙伴 Summit Therapeutics 的股价应声大涨。

对于康方生物的挑战，默沙东没有正面回应。在数天后的 ASCO 2024 会议上，默沙东研究实验室的首席医疗官、医学博士 Eliav Barr 在接受采访时回应道：" 在研究肺癌中的血管内皮生长因子抑制剂上已经出现了很多数据，我们用 Keytruda 进行了大量的血管内皮生长因子抑制研究。在我们的许多研究中（包括肺癌），PFS 都是阳性的。然而问题在于，OS（总生存期）就比较难显示了。"

事实的另一面是，默沙东正在加速布局双抗赛道。自 2024 年以来，默沙东大举买入双抗药物管线。

2024 年 8 月，默沙东与同润生物达成合作，默沙东可以获得同润生物旗下 CD3xCD19 双抗 CN201 的全球权益，同润生物可获得 7 亿美元现金预付款，以及最高 6 亿美元的里程碑付款，交易总额达 13 亿美元。

3 个月后，默沙东又大手笔买入礼新医药的新型在研 PD-1/VEGF 双特异性抗体 LM-299。LM-299 与依沃西单抗所选择的靶点完全一致。根据礼新医药披露，LM-299 正处于 1 期临床研究中，而依沃西单抗在 2019 年在美国进入临床 1 期临床，双方存在约 5 年的时间差距。

为了引进 LM-299，默沙东所支付的首付款达 5.88 亿美元，甚至高于 Summit 与康方生物的交易。根据公告，为了获得依沃西单抗的相关的权益，Summit 支付了 5 亿美元的首付款，彼时依沃西单抗已经进入 3 期临床阶段。

一位不愿具名的行业人士对时代财经表示：" 从交易的角度看，Summit 拿到的交易方案远比默沙东的这项交易划算。对于同一靶点的药物，通常是达成交易的时间越早，就更可能拿到好的交易价格。"

关于这项 BD 交易，默沙东方面则对时代财经表示，默沙东持续并丰富肿瘤在研管线，覆盖差异化机制和多种疗法，旨在改善更多癌症患者的治疗结果。

" 该协议让我们得以探索 LM-299 的潜力，并研究它与我们众多肿瘤候选药物联用的可能。LM-299 是一款含四价 IgG-VHH（重链可变区）的分子，分别靶向 VEGF 和 PD-1，由两个 IgG VEGF 结合位点和两个 VHH 抗 PD-1 纳米抗体构成。评估 PD- ( L ) 1 和 VEGF 抑制剂组合的临床试验已经证明，其对多种癌症 ( 包括非小细胞肺癌、肾癌、肝癌和子宫内膜癌 ) 具有临床疗效。虽然 PD- ( L ) 1/VEGF 双特异性抗体的作用机制尚未在体内得到充分表征，但是体外数据表明，双特异性抗体可以促进抗原表位的协同结合。" 默沙东方面告诉时代财经，" 我们持续评估新机制，以改善全球癌症患者的治疗结果和生存率。我们目前重点是完成交易，未来我们计划开展全球临床研究，评估 LM-299 在广泛患者群中的有效性和安全性。"

热衷双抗赛道的跨国药企不仅有默沙东。2024 年 7 月，诺华制药与 Dren Bio 宣布达成战略合作，使用 Dren Bio 的专有平台，开发双特异性抗体，诺华将支付 1.5 亿美元的预付款及可能高达 28.5 亿美元的里程碑付款；同年 10 月，葛兰素史克（GSK）宣布与恩沐生物达成协议，将以 3 亿美元的预付款从恩沐生物收购 CMG1A46，这是一种临床阶段靶向 CD3/CD19/CD20 三抗。

根据艾德证券研报，考虑到双抗药物疗效与成本显著优于单抗，预计市场需求显著增加，全球市场规模快速提升，预计 2025 年进一步增长至 184 亿美元，2021 年 -2025 年的年复合增长率 46.79%。

据时代财经不完全统计，截至目前，罗氏制药是在双抗领域布局最全面的 MNC，已经有 4 款产品获得批准，强生获批药物数量则为 3 款。国内方面，康方生物有 2 款产品已经获批上市，且均为全球首创产品，是目前布局最领先的药企。

在生物医药行业，每次技术的迭代升级，都会为后来者提供 " 超车 " 机会。当双抗药物战局拉开帷幕，是否会有年轻的 Biotech 在 MNC 的重围中杀出，会是最大的悬念。