肥胖与慢性肾病（CKD）的发病及进展密切相关，但其因果关联尚存争议。目前估算肾小球滤过率（eGFR）的两种主要方法——基于血清肌酐（creatinine）和胱抑素 C（cystatin C）的公式，可能因身体成分差异（如肌肉量、脂肪分布）导致结果偏倚。例如，肌酐水平受肌肉代谢影响，而胱抑素 C 与脂肪组织关系密切，这可能在肥胖人群中混淆 eGFR 的真实值。本研究通过横断面观察、磁共振成像（MRI）体素分析及孟德尔随机化（Mendelian randomization）三种方法，旨在明确肥胖对 eGFR 的因果效应，并揭示不同估算方法的结果差异，为肥胖相关肾损伤的评估提供新证据。

本研究整合三项分析：① 横断面研究纳入瑞典 POEM 队列 502 名 50 岁受试者，测量 BMI、腰围（WC）及 eGFR（creatinine-based eGFRcrea 与 cystatin C-based eGFRcys），通过线性回归分析肥胖指标与 eGFR 的关联，调整性别、教育水平等混杂因素；② MRI 体素分析对 326 名受试者进行全身扫描，利用 Imiomics 技术将人体划分为 200 万个体素，非参数回归分析局部组织体积（如脂肪、肌肉）与 eGFR 的相关性，结果以色阶图可视化；③ 孟德尔随机化基于大规模 GWAS 汇总数据（BMI/WC 作为暴露，eGFRcrea/eGFRcys 作为结局），筛选 72 个 BMI 相关和 40 个 WC 相关 SNP 作为工具变量，采用逆方差加权（IVW）、MR-Egger 和加权中位数法验证因果效应，并通过 PhenoScanner 排除多效性 SNP。三方法相互验证，全面解析肥胖与 eGFR 的因果关联及机制。

研究结果

1. 横断面与 MRI 分析：eGFR 估算方法显著影响肥胖关联方向

· eGFRcys 与肥胖负相关：BMI 每增加 1 kg/m ²，eGFRcys 降低 0.190（95% CI: -0.280~-0.100）；WC 每增 1 cm，eGFRcys 降低 0.160（-0.250~-0.060）。

· eGFRcrea 与肥胖正相关：BMI 与 eGFRcrea 的 β 值为 0.120（0.030~0.210），WC 为 0.160（0.070~0.260）。

· MRI 体素图显示：内脏与皮下脂肪体积与 eGFRcys 呈冷色调（负相关，r=-0.15~-0.25），而与 eGFRcrea 呈暖色调（正相关，r=0.12~0.18）；肌肉体积仅女性中与 eGFRcrea 负相关（r=-0.10）。

2. 孟德尔随机化证实肥胖对 eGFRcys 的因果负效应

· BMI 每升高 1 SD：eGFRcys 降低 0.031（-0.037~-0.026，P<0.001），但对 eGFRcrea 无显著影响（β =0.002，-0.001~0.005）。

· WC 每升高 1 SD：eGFRcys 降低 0.038（-0.045~-0.031），敏感性分析（加权中位数、MR-Egger）结果一致。

· 多效性检验显示 MR-Egger 截距无偏倚（BMI: P=0.12；WC: P=0.56），支持因果推断稳健性。

3. 临床意义与矛盾点

· 肥胖人群 eGFR 估算偏差：基于肌酐的公式可能因肌肉量高估肾功能（eGFRcrea 虚高），而胱抑素 C 因脂肪蓄积低估 eGFRcys，导致 CKD 漏诊风险。

· 超滤现象与体表面积校正：肥胖者常伴肾超滤（hyperfiltration），eGFR 体表面积校正可能掩盖实际肾损伤，需结合直接 GFR 测量。

肥胖对肾功能估算的因果影响研究设计及主要研究结果

本研究首次通过多方法联合验证，揭示肥胖对基于胱抑素 C 的 eGFR（eGFRcys）存在因果负效应（BMI/WC 每升高 1 SD，eGFRcys 降低 3.1%~3.8%），而肌酐法（eGFRcrea）因肌肉代谢干扰呈现虚假正相关。MRI 体素分析进一步证实脂肪分布与 eGFRcys 负相关，凸显不同估算方法的身体成分偏倚。这一发现提示：临床评估肥胖人群肾功能时，需警惕 eGFRcrea 可能高估、eGFRcys 低估真实 GFR，建议联合使用或开发基于多生物标志物的新公式。未来研究需结合直接 GFR 测量及纵向数据，优化肥胖相关肾损伤的早期诊断策略。

原始出处：

Ene P, Svensson MK, Strand R, Kullberg J, Ahlstr ö m H, Larsson A, Lind L. Causal effects of obesity on estimated glomerular filtration rate: a Mendelian randomization and image data analysis study. Clin Kidney J. 2025 Apr 25;18 ( 5 ) :sfaf116. doi: 10.1093/ckj/sfaf116. PMID: 40357501; PMCID: PMC12067075.

撰文 | 梅斯医学

编辑 |   阿拉斯加宝

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